河南省开封高级中学是由清末的“河南省大学堂”和“开封府中学堂”两所学校沿革而来的。
河南省大学堂创建于1902年，1903年改为河南省高等学堂，1913年改称为河南省立第一中学，校址在开封前营门。
开封府中学堂创建于1904年，1913年改称为河南省立第二中学，校址在开封大纸坊街。
1927年这两所学校合并称“大一中”，及“河南省立第一中学”，校址在前营门和大纸坊街等地。
1928年夏“大一中”解体，分别在前营门设立河南省立第一高级中学（简称“一高”，1933年更名为河南省立开封高级中学，简称“开高”）;在大纸坊街设立河南省立第一初级中学{1933年更名为河南省立开封初级中学，简称“开中”，1935年迁至东司门，1946年更名为河南省立开封中学.1950年更名为河南省立开封第一初级中学）。
1951年省立开高高一新生转入省立开中，校名改为省立开封第一中学，1952年余在省立开高原址的高二、高三学生并入省立开封第一中学，两校完成合并，校名仍为省立开封第一中学。随后改为河大附中、河师大附高，1956年更名为河南省开封第一高级中学（简称“一高”）.1964年迁至现址铁北街.1971更名为开封26中，1978年复名为开封一高.1985年恢复开封高中校名。
建校100多年来，从这里走出了一大批党政高级领导干部.如赵紫阳、焦若愚、冯纪新、吴芝圃、刘正威、于友先、杨振杰、郭琨;两院院士秉志、李恒德、杜祥琬、朱晓东、王光远、魏宝文、张勇传、沈兰荪等（共13人）;作家师陀、姚雪垠、柏杨、张一弓;著名学者张志公、阎纯德、穆广仁、顾德麟;音乐艺术家赵讽、王震亚、刘子枫;外交家郝汀、李庭荃、杨永瑞，著名美籍华人赵浩生、朱怀璞;解放军将军胡炜、柴成文、曲竞济、孙兆枢;博士生导师张学庸、张效房、王复周、康沫狂、郭鹞、杨宏禹、苏勉曾、冯增昭、罗国杰等为代表的一大批知名人士。
学校现址座落在开封市区东南部原北宋演武厅旧址，占地120亩，建有10000多平方米的教学大楼和5000多平方米的实验大楼，拥有省内先进的双向教学系统、教学观摩系统、学校计算机管理网络系统和多媒体放映厅，各类教学仪器和电教器材达到省一类标准。校图书馆是省内馆藏图书最多的中学图书馆之一藏书16万册，各类报刊300多种。学校建有全封闭运动场，内置400米标准跑道，曾两次成功举办河南省中小学生田径运动会。有大型餐厅和室内乒乓球中心，是读书成长的好地方。
