民國65年12月，由當時臺南市政府創立，名為臺南市立啟智學校，鄭武俊先生擔任首任校長，為台湾首創專為教育智障兒童之特殊學校。
民國70年8月，奉准改制為省立，名為臺灣省立臺南啟智學校，並增設國中部。
民國80年2月，林三木先生就任第二任校長。8月，奉准增設高職部。
民國81年8月，奉准增設幼稚部，完成啟智教育學制。
民國87年2月，林三木校長屆齡退休，邱明發先生就任第三任校長。
民國89年2月，奉准改制國立，名為國立臺南啟智學校。
民國94年2月，邱明發校長退休，董福強先生就任第四任校長。
民國96年教學大樓拆除重建，97年底完工。
民國98年2月，董福強校長退休，由中辦專門委員郭信雄先生代理校長職務。
民國98年8月，張國津先生就任第五任校長。
