本校創立於民國十三年四月一日,初為一年制女子專修科,附設於臺南商業補習學校,越三年,始改為三年制。民國二十二年四月正式獨立,稱為「臺南女子技藝學校」,翌年五月遷入進學街新建校舍。民國二十六年、三十年,先後更名為「臺南實踐女學校」、「臺南家政女學校」。迨民國三十三年四月乃改為「臺南商業實踐女學校」。民國三十四年十二月十七日林章達先生奉令接收本校,翌年二月改稱「臺南市立女子初級商業職業學校」。民國四十一年八月奉令試辦高初級部家事科,民國四十三年奉廳令正式改為「臺南市立家事職業學校」。
民國四十五年九月兼辦普通初中,民國四十六年八月奉令代辦臺南市女中業務,同年十一月一日該校成立,將本校四十五學年度兼辦之初中移交該校接管。民國五十一年八月一日改制為「臺灣省立臺南家事職業學校」。民國五十九年七月初級部結束,更名為「臺灣省立臺南高級家事職業學校」。民國六十一年八月一日起改制為「臺灣省立臺南家齊女子高級中學」。
本校創始迄今,歷七十餘年。光復之初,僅有六班,學生三百人,在林校長章達主持校務十年中,增築校舍,充實設備、班數及學生年有增加,歷屆畢業生服務社會多有優良表現,奠定本校發展之基礎。民國四十五年一月林校長辭職,由市府派教育科長羅旭升先生兼任。羅兼校長對於整頓環境,提高學習風氣,頗著成效,同年五月省派崔淑芬女士接掌本校。四十八年六月間崔校長奉派赴日考察家政教育,辭職獲准。省派鄧建黃先生接掌,鄧校長積學長才,且富教學經驗,對於學生素質之提高,讀書風氣之培養,教學方法之改善升學就業之輔導莫不積極策進,卓著成效,由是乃於五十一年八月獲准改晉省立。
民國六十一年八月改制為「省立臺南家齊女子高級中學」,仍兼辦家事科,學校人事一仍舊貫,惟學生人數激增,不但原有之校舍不敷支配,即現有之空間亦不足適應,在全體教職員之共同節約下,將舊有木造校舍及平屋教室改建成現有之樓房教室,並將校門移往健康路,雄偉壯觀。
民國六十四年八月一日鄧校長奉准退休,省派陳麗卿女士接掌,歷經十二年,對校務之興革、師資之提高、教學之改進以及升學率之提升均不遺餘力。
民國七十六年八月,陳校長奉調臺南女中,省派王雁彬女士履任,王校長戮力行政革新,秉持五育並重、均衡發展的理念,著重學術性、教育性、研究性、前瞻性之展望,擬訂校務中程發展計畫,七年半以來,學校氣象煥然一新矣。
民國八十四年二月,王校長功成身退,省派蘭陽女中校長唐璽惠女士履新,唐校長為一位踏實的教育工作者,亦為本校傑出校友,履任之初,即秉持人文關懷精神,提出「學校家庭化、校園書香化」做為本校未來發展的指標,以融洽和諧的校園倫理,凝聚師生的情感;以積極踏實的讀書風氣,塑造祥和的社會。八十九年二月配合政府精省作業,本校改隸中央,更名為『國立臺南家齊女子高級中學』,附設補校亦正名為『國立臺南家齊女子高級中學附設女子高級中學進修學校』,九十年八月唐校長退休,教育部门遴聘花蓮女中校長田正美女士接掌本校,田校長因應社會的變遷,秉持尊重開放接納的胸襟,以人性化的領導,凝聚教職員工生的向心力,塑造溫馨安祥的校園文化,使學校發展成一所具前瞻性、有特色的學校。