本校原名省立楊梅高級中學，於民國89年2月1日更名為國立楊梅高級中學。
省立楊梅高級中學是由縣立楊梅中學高中部改制而來。縣立楊梅中學的前身為縣立楊梅初級中學，縣立楊梅初級中學於民國37年8月創校，3年後（即民國40年）增設高中部，同時奉准將縣立楊梅初級中學更名為縣立楊梅中學，以求名實相符。
縣立楊梅初級中學的首任校長為張芳杰先生，張校長原為中壢國民小學校長，是一位滿懷教育愛的教育家，又是楊梅地方仕紳，因此受邀返鄉擔任縣立楊梅初級中學首任校長。楊梅初中在張校長主持校務下，不但校譽蒸蒸日上，而且培育了許多優秀人才。張校長執掌縣立楊梅初級中學與縣立楊梅中學恰好20年，於民國57年8月榮退。
民國57年，實施九年國民義務教育，為因應此一重大教育制度之變革，決定「省辦高中，縣辦初中」的原則，因此，省教育廳乃將縣立楊梅中學高中部，假當時縣立啟明初級中學校舍改制為省立楊梅高中學。民國57年2月奉准籌備，籌備主任由當時省立桃園高中校長徐作霖先生兼任，5月17日第一期新校舍動工，當年8月1日，省立楊梅高級中學正式成立，校長由市立基隆一中校長史振鼎先生榮任。
通常校長之交接，是卸任校長將學校印信轉交給新任校長，但縣立楊梅中學無適當印信可移交，省立楊梅高級中學除必須依規定製作新印信外，另須接收原縣立楊梅中學高中部二、三年級各3班學生，此6班學生由當時之教務主任陳振安老師率領，從縣立楊梅中學步行到省立楊梅高級中學，當面交給史校長，完成學生移交手續，此實乃學校交接之特例。
省立楊梅高級中學（以下簡稱梅高），從奉准籌備到創校僅歷時半年，雖接收縣立啟明初級中學之校舍與設備，但其班級數少，設備亦簡陋，故史校長接掌梅高後，一切從頭開始，披荊斬棘，蓽路藍縷，經師生共同努力，梅高始漸具規模。值得一提的是：目前後棟教學大樓（即悅知樓）後面一排27榕樹，是在創校時種植的，如今已枝葉繁茂亭亭如華蓋，是師生休憩的好去處，然屈指算算，樹齡已逾四十載矣！
梅高第一年，除接收縣立楊梅中學高二、高三學生各3班外，另招收高一新生5班，共11班，學生530人，教職員工共42人。
史校長為培養學生愛國情操，特別重視民族精神教育，他亦基於此，將梅高校訓訂為「愛自己、愛學校、愛國家」，後來此三句話也成為「梅岡精神」。民國63年，史校長在校門右側松林內設置梅岡精神堡壘，其基座刻有梅高建校紀念文及梅岡精神，其上之文筆鋒高聳入雲，象徵梅高校運昌隆。
民國63年8月，梅高為配合經濟建設，增設電工科與電子設備修護科，各招生2班。
梅高創建初期，外來且住校之師生較多，但物質條件差，史校長常自掏腰包給住校師生加菜，校長夫人更常於夜晚煮消夜給在教室苦讀學生補充體力，令師生感動不已！
史校長任內另有一事值得一提，亦即由於受史校長認真辦學與愛心感召，民國60年桃園區高中聯招之榜首周蓮香同學以第一志願就讀梅高，3年後周蓮香榮登臺大動物系，並完成臺大碩士學位，留學美國榮獲博士學位，現任教於臺大，且因潛心研究鯨魚有成而享譽國際。
民國64年2月，史校長榮調省立新竹高中，馮堯春校長自省立竹山高中調掌梅高，馮校長特別重視升學，除到各國中宣導爭取優秀學生外，每天還加強早自修與第八節晚自修之實施。此外，馮校長還倡導『followme』(跟我來)的觀念，一切都走在最前面，尤其他每天早上七點不到即在校門口等候師生來校，並問候師生早安，令全校師生頗為感動，使老師更認真教學，學生更努力讀書。
馮校長為建立梅高學生之特色，特別在民國64年8月將原為卡其色系列學生制服，變更為紫色系列。
馮校長對於硬體設備之興建亦極力爭取，民國65年完成擴建運動場為400公尺標準田徑場，另外，梅高的第一棟禮堂兼體育館以及3樓之圖書館亦在馮校長任內興建，並分別於民國66年5月及民國68年3月完成，嘉惠了全校師生。
民國67年8月，馮校長榮調省立桃園高中，董寶鏡校長自省立頭城高中接掌梅高，董校長律己甚嚴且生活規律，故特別重視生活教育與校園安寧，嚴格規定學生不得在教室與校園高聲喧嘩。
由於馮校長將紫色系列學生制服引進桃園高中，為示區別，董校長遂將校服更改為藍色系列。
董校長剛到梅高，即在當年10月承辦桃園縣中等學校運動會，共有高中22所與國中35所參加。
梅高前棟大樓原為二層瓦頂建築，因年久漏水，在董校長任內整建為鋼筋水泥屋頂。董校長另向省教育廳爭取經費興建理工大樓，以充實職業科實習工場及普通科實驗室。此外，為美化校園特別在導師室前空地闢建鏡池，池旁垂柳搖曳生姿，使校園增色不少。
董校長為解決單身老師住宿問題，爭取經費興建一棟雙層單身教師宿舍，於民國70年完成，嘉惠許多單身貴族老師。
民國71年2月，董校長榮退，欒澤秋校長自省立竹南高中接掌本校，欒校長個性耿直且堅持原則，欒校長曾言，他希望任職於北部，故他在該次校長調動意見表中寫道：「竹南以北大小不拘，竹南以南一步不去」，此足可印證欒校長耿直之個性。
民國72年8月，欒校長為配合教育政策，決定利用職業科現有設備，辦理附設高級進修補習學校，推展延長國教班，開設家庭電器修護科與電子自動控制科，以嘉惠附近失學青年。另外，欒校長為改善師生用水品質，挖深水井一口，並新建水塔一座。
民國75年2月，欒校長榮退，郭治華校長自桃園縣政府教育局長接掌本校。郭校長行政經驗豐富，人緣極佳，故擅於運用各種社會資源協助辦學，而且待人熱忱，照顧部屬，尤其重視學生意見，故頗受學生喜愛。
民國83年8月，郭校長榮退，省教育廳派當年高中校長甄試榜首之員林家商教務主任孔建國先生接掌本校，孔校長初任校長之職，抱持臨深履薄般謹慎與認真的態度治校。他為人謙虛誠懇，外表溫文儒雅，做事身先士卒，辦學用心，口才便給，深受全校師生愛戴。
孔校長非常認真與用心，茲舉二例以為佐證，其一：每天至少巡堂二次以上；其二：為及早掌握校況，開學後未及一個月，即能叫出全校140多位教職員工姓名，吾人不得不佩服其用心與超強記憶力。孔校長為爭取更多優秀學生就讀梅高，指示教務處與輔導室配合赴各國中做招生宣導，若無其他要公，他都親自率隊前往，頗令國中師生感動。
孔校長任職梅高僅3年，有形建設雖不多，但無形建設卻十分可觀而無價，梅高在孔校長凡事關心與用心的帶領下，老師們凝聚了強烈共識，人人在自己崗位上全力以赴，不但校譽日隆，升學率也不斷突破新高，令全校師生雀躍不已。
民國86年8月孔校長榮調返鄉，接掌省立員林高中，鍾香華校長自省立新竹女中接掌梅高。鍾校長歷任省立蘭陽女中與省立新竹女中校長12年半，行政經驗豐富，凡事都能精準掌握重點，對高中的經營有獨到的見解。鍾校長待人熱忱且常笑臉迎人，適時給人溫暖與希望，處事圓融又有方，是一位高EQ的校長。
梅高創校至今60載，改制40年，歷經9任校長，從當初披荊斬棘，到今日校舍宏偉，林木參天，實乃歷任校長與教職員工努力經營奉獻的結果。
本校原有普通科30班，職業科12班，因88學年度起改制為綜合高中，班級數調整為普通科36班，職業科6班。本校自95學年度起，普通科奉准增班，每年增2班，為期3年，故至97學年度，梅高將有普通科42班，職業科6班，共計48班，今後將在既有基礎上繼續努力，以加強全人教育、增進學生人文素養、改進教學效能、激發學生潛能與提昇學校競爭力為目標，期使楊梅高中更能人才輩出而揚眉吐氣！
