本校原為省立臺南第一中學新化分部，創設於民國四十八年十月二十日。當時為配合防空疏散計畫，並解除新化附近之左鎮、玉井、南化、新市、永康等地區初中畢業生升學之困難，經當時臺南一中校長鄧芝如先生之擘畫爭取，並承前立法委員梁許春菊女士、前任鎮長王教本先生及地方人士之熱心贊助、極力爭取，始奉教育廳核准成立。
成立之初，僅招收高一新生兩班，假台南縣立新化初中教室上課，分部主任一職由新化初中校長曾存道先生兼任，至民國五十年十二月調當時台南一中教務主任黃金龍先生專責主持，積極規畫，力求發展，班級學生數逐年增加，原教室不敷容納，乃承新化鎮長王教本先生暨鎮民代表會主席薛老樹先生等發動地方人士撥贈鎮有土地，即現校址約五甲三分，報請教育廳核撥專款，興建校舍，於民國五十一年冬開工，至民國五十二年五月完成第一期工程，遷入上課，嗣後逐年分期擴展，並充實各項設備，學校規模粗具。
民國五十三年冬，鄧芝如校長積勞病故。民國五十四年春，臺灣省政府派金樹榮先生接掌校務，承紹前規，積極推動，符合設校標準。民國五十五年八月奉准改制，獨立設校，定名為「臺灣省立新化高級中學」，並遴派黃金龍先生為首任校長，迄民國七十二年夏，榮調省立新竹高中。是年八月，省派董洪浙先生接掌校務為第二任校長，董校長銳意經營，積極推展，校務年有精進，升學率大幅攀升。民國八十年八月董校長奉調省立鳳山商工，省教育廳派林明和先生接篆校務，為第三任校長，林校長在原有基礎上，積極充實教學軟硬體設施，益使校務蒸蒸日上。
民國八十八年八月，教育部遴聘臺南縣政府教育局長吳延齡先生接篆校務，為第四任校長，吳校長鑑於原有校舍老舊，又地處斷層帶，為顧及師生安全，乃大力爭取經費補助，興建教學暨行政大樓，厥功甚偉。為因應精省後的教育組織架構，自民國八十九年二月一日起，本校改制為「國立新化高級中學」，這是高級中等教育發展史上一項重要的里程碑。
民國九十五年八月，教育部遴聘林義棟先生接掌校務，為第五任校長，林校長在既有的穩固基礎與優良傳統下，將帶領活力、和諧的新化高中精益求精，獲教育部遴選為高中優質化實施學校，大量經費挹注於校務建設，使新化高中成為臺南地區首屈一指的優質學府。
民國九十九年八月一日，林義棟校長榮調新營高工，因校長遴選無候選人過半而出缺，由教務主任蔡枳松代理校長職務。同年八月三十一日教育部遴聘鄭忠煌先生接掌校務，為第六任校長。
